在全世界所有癌症中，肺癌的发病率最高，而中国的发病率和死亡率占全世界肺癌的三分之一，2015年中国新发肺癌病例数为78.7万，死亡病例数为63.1万[1]。而晚期非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌患者的85%[2]。
在所有的NSCLC患者中，约有50%左右的患者驱动基因阳性，这些患者的首选治疗为靶向治疗。而对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗取得了不错的治疗效果，也是目前应用较多的治疗方案。
做为国产PD-1单抗，特瑞普利单抗在肺癌上也进行了相关研究——CHOICE-01，该研究对比了免疫检查点抑制剂联合化疗和单纯化疗用于NSCLC的疗效性与安全性，同时，它通过全外显子测序（WES）平台筛选预测疗效的生物标志物（biomarker），并且取得了不错的结果。
该研究的最新结果，近期发表在《JournalofClinicalOncology》杂志上[2]。
图1：临床试验注册截图[4]
在此项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心III期临床研究中，来自全国63家中心的465例未经治疗的NSCLC晚期患者(其中鳞癌受试者220例，非鳞癌受试者245例)，按照2:1随机入组，最终309人被分到特瑞普利单抗+化疗组，156人进入安慰剂+化疗组，他们在接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗4～6个周期之后，按组别分别使用特瑞普利单抗或者安慰剂维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或治疗达2年。
考虑到免疫治疗对患者的潜在疗效，当安慰剂组的患者出现疾病进展时，允许交叉接受特瑞普利单抗单药治疗，总体治疗时间不超过2年。
图2：特瑞普利单抗联合化疗的临床试验[2]
一、免疫联合化疗，一如既往地表现出良好的疗效和安全性1.PFS获益明显
由于PFS可以反映在药物控制下肿瘤重新生长所需要的时间，该结果在临床试验中也相对容易获得，美国食品药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）都接受将临床试验中PFS的显著提高，作为药物批准的标准，它也是国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心发布的《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》中，推荐的主要研究终点之一。因此，目前大多数抗肿瘤药物的临床研究，会选用PFS做为研究终点之一。
CHOICE-01也不例外，它将PFS设定为本研究的首要终点。结果不负众望，特瑞普利单抗组1年PFS率为36.7%，对比对照组的17.2%，提升一倍有余；最终PFS也是显著优于安慰剂组（中位PFS：8.4个月个月，），特瑞普利单抗交出满意答卷。
图3：研究主要终点PFS的数据[2]
2.整体OS有获益，鳞癌获益更明显
不可否认的是，总生存期（OS）才是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点。CHOICE-01研究将其作为次要终点之一（另一个是安全性）。在这张答卷上，出现了一个有意思的现象——鳞癌和非鳞癌患者的结果不一样！
整体而言，特瑞普利单抗组OS显著长于安慰剂组（中位OS未达到个月，P＜0.01），但是，如果以病理类型再细分，可以看到：
对于非鳞癌患者，特瑞普利单抗组的疗效均优于安慰剂组，无进展生存期更长，总生存期也更长。
而有将近一半的鳞癌患者，安慰剂组的总生存期更长。
图4：鳞癌数据[2]
我们猜测，可能与一部分比例的安慰剂组患者进行了交叉治疗相关，但考虑到其他类似的III期大型研究，也有交叉设计的思路，而最终的OS数据是有显著差异的。所以，安慰剂组交叉设计并不能充分解释为什么OS未获益。
3.良好的安全性符合预期
研究中，较常见的3级及以上治疗相关的不良反应包括：贫血、白细胞减少症、嗜中性细胞减少症、血小板减少症等血液和淋巴系统疾病。
两组3级及以上不良事件发生率基本相似，没有发现新的安全信号，安全性可控，既符合大众对免疫检查点抑制剂的一贯认知，也符合本研究预期。
二、吸烟状态、PD-L1表达水平以及TMB，能否预测免疫联合化疗的疗效？就CHOICE-01本身的研究结果而言，这个答案是否定的。
1.无论吸烟与否，特瑞普利单抗组的疗效均显著优于安慰剂组
吸烟是肺癌公认的首要危险因素[5，6]。基于此，该研究根据吸烟状态对入组人员进行分层（≥20年烟龄vs鲜少吸烟或从不吸烟）[2]。
从PFS亚组分析的数据中可以观察到，无论吸烟与否，特瑞普利单抗组的疗效均显著优于安慰剂组。有趣的是，有部分鲜少吸烟或从不吸烟的患者，安慰剂组的生存期更长。可能的推测是，一部分比例的安慰剂组患者进展后也接受了免疫治疗，所以这部分患者的OS也被延长了，但这个还需要进一步分析。
所以，吸烟虽然是一个诱发肺癌的重要因素，但并不能决定是否使用免疫治疗。
2.PD-L1的表达数据难以得出统一的结论
PD-L1的表达水平是区分免疫治疗的一个重要指标，既往研究认为，肺癌中的PD-L1高表达与ICIs治疗疗效更好相关。所以本研究将PD-L1的表达水平分为TC1%vsTC1%，进行深入探索分析。
但是，令人失望的是，本研究中PD-L1的表达数据难以得出统一的结论：
从PFS的数据上看，无论PD-L1TC1%，1%-50%，≥50%，特瑞普利单抗组的疗效均优于安慰剂组。
而OS数据，无论PD-L1TC1%，1%-50%，≥50%，均存在一部分患者不能从免疫治疗中获益。
PFS与OS的结论是相左的。
图5：亚组分析数据[2]
3.TMB-H也不能直接作为免疫联合治疗疗效的预测指标
TMB是指肿瘤细胞基因组中，所评估基因的外显子编码区每一百万碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数，简单来说，就是看每百万个碱基对中有多少发生了突变。
既往研究表明，TMB可以作为生物标记物来选择免疫治疗的优势人群，目前将TMB≥10个突变/百万碱基对定义为TMB-H状态，认为这个状态下的人群能从免疫治疗中获益更多。
但是本次的研究结果却让人有点迷茫。
和PD-L1的研究结果类似，TMB-H的患者能从特瑞普利单抗+化疗组中获益，PFS显著改善（13.1个月个月，交互作用P=0.026）。但是从OS曲线中并不能得出同样的结论（在OS曲线中，前14个月两条曲线相互缠绕，代表TMB-H的两组患者免疫治疗疗效差不多），所以TMB-H并不能直接作为免疫联合治疗疗效的预测指标。
图6：TMB-H的人群PFS与OS数据分析[2]
文中对于这种结果也进行了解释，虽然这两种biomarker（PD-L1和TMB）在免疫单药治疗中有良好的相关性，但是在免疫联合化疗组合方面，并不能作为显著区分的疗效预测因子[2]。
三、有无可以用作显著区分的肿瘤生物标志物？研究给出了2个重要结论结论1：部分基因突变与疗效相关
与以往类似的大型III期研究相比，CHOICE-01研究最大的亮点就是同时分析了394例患者的WES的结果，探索了基因组变异与患者生存获益之间的联系，并取得了十分有价值的数据。
WES是指对基因外显子区域进行测序，外显子区域占全基因组1%左右，却包含了85%的致病突变[7]。传统使用的PANEL是各家检测公司自己定制的检测套餐，包含几十基因到几百基因不等，而对全基因组检测又费时费力，WES可以做到高深度测序，可发现变异频率低于1%的罕见变异，同时，由于其仅针对外显子组区域，可以有效降低测序费用、存储空间和工作量。
经过WES分析，发现既往已知的多个基因变异与患者的PFS和OS获益显著相关。研究显示SMARCA4或KEAP1缺陷的患者，可从特瑞普利单抗联合治疗中有更好地PFS获益，而RB1突变患者PFS结果则相对更差[8]。
结论2：FA-PI3K-AKT信号通路突变的患者更能从免疫+化疗的方案中获益
癌细胞基因组的突变还能改变多个关键分子的调控机制，也就是信号通路，从而导致肿瘤的发生发展，本次研究也着重对此进行了分析。
通过复杂的生信分析，研究发现了3条重要的信号通路（FA-PI3K-AKT、IL-7、SWI/SNF）与免疫联合化疗疗效的关系：
如果FA-PI3K-AKT信号通路存在突变，患者更能从特瑞普利单抗+化疗组中获益，且PFS和OS数据均显著改善。
而IL-7或SWI/SNF信号通路的患者特瑞普利单抗组的PFS更长。
CHOICE-01研究显示，特瑞普利单抗联合化疗在晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者中PFS和OS均显著获益，获益覆盖相对较广。更加匠心独具的是，CHOICE-01是首个PD-1单抗在大型III期研究中采用全外显子测序(WES)的研究，而非panel检测，这使得研究结果更加深入。相信今后会有更多的研究将biomarker纳入分析，做进一步的深挖和验证分析，实现患者个体化精准诊疗。
但是目前仍然存在一些局限性或尚未解决的问题：
由于晚期NSCLC一线治疗疗效评价的金标准是OS，而本研究的主要终点仅有PFS，没有OS，且未采用双终点的方式设计，从疗效评价方面看，存在一定的局限性。
从PFS和OS亚组分析的数据中可以观察到，PD-L1TC1%，1%-50%，≥50%两组的数据结论不一致；经常吸烟vs偶尔吸烟或不吸烟两组的数据结论也不一致。我们很难通过PD-L1的表达水平、吸烟状态来筛选出免疫优势人群。
从OS亚组分析中可以看到，鳞癌患者的疗效不如非鳞癌的疗效，将近一半的鳞癌患者使用安慰剂组OS更佳。这与PFS的数据不一致，而本研究使用PFS作为主要终点，所以对于该研究中“鳞癌患者从免疫治疗中显著获益的结论”存在局限性。
目前，特瑞普利单抗已经获批联合标准化疗用于晚期驱动基因阴性非鳞NSCLC一线治疗，更多上市后的数据，让我们拭目以待。
参考文献:
[1]郑荣寿,孙可欣,张思维,等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志,2019,41(1):19-28.
[2]WangZ,WuL,LiB,edNon-Small-CellLungCancer:AMulticenterRandomizedPhaseIIITrial(CHOICE-01).:JCO2200727.
[3]中国临床肿瘤学会指南委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2022.北京：人民卫生出版社，2022.
[4]
[5]:;513(7517):S2-3.
[6]陆再英,钟南山.内科学.第7版.北京：人民卫生出版社，2011.
[7]ChoiM1,SchollUI.,(45):19096-101.
[8]2022,interimoverallsurvival,andbiomarkeranalysesofCHOICE-01:AphaseIIIstudyoftoripalimabversusplaceboincombinationwithfirst-linechemotherapyforadvancedNSCLCwithoutEGFR/ALKmutations.
