KRAS是肿瘤治疗领域中的一个重要靶点，已有研究发现，KRAS突变存在于绝大多数人类恶性肿瘤中，目前已在60%~90%的胰腺癌，35%的结直肠癌，20%的浆液性卵巢癌，15%的甲状腺癌以及15%~25%的非小细胞肺癌中发现了KRAS突变。
因此，癌症研究者们一直对KRAS寄予厚望，希望研发出阻断KRAS蛋白的药物来。然而，自1984年人类首次在肺癌中描述了KRAS突变以来，KRAS一直存在着一种“魔咒”，即它的“不可成药性”。
因为KRAS蛋白是一种无特征近乎球形的结构，其光滑的表面也没有明显的结合位点供药物靶向，所以近几十年来关于KRAS靶向药的研究进展缓慢，很多已经设计出的靶向药，也均未达到理想效果，因此，KRAS突变的患者几乎无靶向药可用。
直到AMG510出现，这种情况迎来了巨大改变。今年6月的ASCO大会上，Amgen公司公布了30年以来首个KRAS药物AMG510的临床数据，数据惊艳，一炮而红。又在近日，Amgen和Mirati两家公司分别在Nature和CancerDiscovery上发表了重要论文，证实了KRAS新型靶向药抗肿瘤活性，可使小鼠肿瘤消失，并使肺癌患者的肿瘤缩小。KRAS“不可成药”魔咒被打破了。
AMG510
AMG510是一种靶向KRASG12C突变体的抑制剂。KRASG12C突变体是指KRAS12位的甘氨酸（glycine）突变为半胱氨酸（cysteine），而有研究发现在KRASG12C突变体中，存在着一个能够被共价抑制剂结合的异构位点，KRASG12C抑制剂可通过与突变生成的半胱氨酸结合，能够将KRAS的构象锁死在失活状态，从而抑制KRASG12C突变体的活性。
在疗效方面，作为临床开发中的首个KRASG12C抑制剂的AMG510已经表现出其在肿瘤治疗中巨大的潜力，在小鼠实验中，对携带不同类型肿瘤且这些肿瘤均具有KRASG12C突变的小鼠提供足够剂量的AMG510单药治疗或联合治疗，结果发现，大多数肿瘤缩小，且部分情况下肿瘤甚至消失。
Amgen在今年ASCO大会上提供了首个KRAS药物的临床数据显示：“AMG510在晚期KRASG12C突变实体瘤患者进行单药治疗时显示出抗肿瘤活性，在大多数非小细胞癌（NSCLC）和结直肠癌患者中阻止了肿瘤的生长，其中半数的非小细胞肺癌患者的肿瘤出现缩小。”使用AMG510治疗晚期非小细胞肺癌患者6周后，4例患者中，其中有2例患者肿瘤部分缩小，2例患者疾病稳定，即AMG510在NSCLC患者中可达到33%的总缓解率和66%的疾病控制率。
此外，在对AMG510的研究中，研究者们发现，在免疫能力强的小鼠中，使用AMG510治疗产生了促炎性肿瘤微环境，并且该药与免疫检查点抑制剂PD-1联用产生了持久的治疗效果，10只接受治疗的小鼠中有9只肿瘤永久消失了。目前Amgen公司正进行更多的试验，通过优化一系列抑制剂，使用新的结合相互作用来显著提高它们的治疗效果。
MRTX849
当然，就目前来说，研究的样本量还比较少，但不管怎么说，KRAS“不可成药”的魔咒已被癌症研究者们打破，而且新型KRAS抑制剂AMG510和MRTX849目前的临床数据已经表现出了它在肿瘤治疗中的巨大潜力，相信随着更多研究的进行，KRAS靶向药将会展示其在肿瘤治疗中的独特魅力。
