2.3.6ExhibitBatch申报批
BasedontheproductandprocessunderstandinggainedthroughoutdevelopmentandtheestablishedIVIVR,anexhibitbatch()atpilotscale(40kg)ctwereevaluatedandaresummarizedinTable91andTable92,,contentuniformity,(f2)criteriafordrugrelease.
基于整个开发中得到的产品和工艺了解及已确定的IVIVR，生产了一批中试规模(40kg)的申报批(批号ZAb041911)。评估了药品的在线和释放性能特点，分别总结在表91和92中。分割片符合成品的含量，含量均匀度和药物释放的放行要求。整片和分割片符合药物释放的相似因子(f2)标准。
TheexhibitbatchwasusedforapivotalBEstudywhichdemonstratedbioequivalencetotheRLD().Inaddition,%,20%and40%(v/v),12unit,rangeandRSD,bothwholeandsplittabletsperformedcomparablytotheRLDundereachcondition().
申报批用于一项证明生物等效于RLD(见1.4.3节)的关键BE研究中。此外，使用0.1NHCl和5%,20%及40%(v/v)的USP酒精进行了一项体外酒精引起的剂量倾卸研究。每种条件下，检查12个单位并每隔15分钟共2小时采集数据。基于平均值，范围和RSD的分析，每个条件下的整片和分割片的行为类似于RLD(数据包括在模块5.3中)。
2.3.7Scale-uptoCommercialScale放大至工业规模
2.3.7.1Scale-upofIRGranulationIR制粒的放大
Scale-upusingahighsheargranulatorColleteGralwasperformedpreviouslyfortheIRgranuleformulationinANDAaaaaaa,(AppixI).Table93summarizesthescaledgranulationprocessutilizingthesameequipmentdesignandoperatingprinciples.
之前进行了使用高剪切制粒机ColleteGral来放大ANDAaaaaaa，2.3节(附件I)中的IR颗粒处方。表93总结了使用相同设备设计和操作原理来放大制粒工艺。
2.3.7.2Scale-upofERBeadsDrugLayeringandPolymerCoatingER微丸层积上药和聚合物包衣的放大
Scale-upPrinciplesforBottomSprayFluidBedCoating底部喷雾流化床包衣的放大原理
Processvariablesmostlikelytterrangesandconsistentproduc″″,thesingle-sprayunit(18″WursterHSinsertwithapartitioncolumndiameterof219mm)usedforpilotscaleprocessing.
中试批规模时优化了最有可能影响包衣微丸质量的工艺变量。使用工业规模的一批来确认层积上药和ER聚合物包衣单元操作的关键工艺参数范围和稳定的产品性能。装备32″WursterHS插入腔体的GlattGPCG-120加工处理工业批。32″插入腔体有3个分离柱和喷嘴。图52说明了该设备的关键运行特点，特别是3个分离柱和喷嘴。这3个配置中的每一个的几何形状和尺寸与中试规模加工处理使用的单喷雾设备(分离柱径为219mm的18″WursterHS插入腔体)相同。
Linearscale-upofdruglayeringusingafluidbedprocessispossiblebyutilizingproperlydesigneddistributionplatesandchambersandbymaintainingtheedistributionplateineachpieceofequipmentisgeometricallysimilar,fluidbedscalingfromacoaterwithan18″inserttoonewitha32″,airvolume,andtotalsprayrateatthe32″insertscalearealladirectmultipleoftheparametersoptimizedinasinglenozzleunitatthe18″latearea.
使用流化床工艺来线性放大层积上药，通过利用设计合适的分布板和罩并维持风量与分布板面积比和喷速与风量比是可能的。假设床填充水平相同和每件设备的罩设计和发布板几何类似，流化床可直接从装备18″插入腔体的包衣机放大至装备32″插入腔体。32″插入腔体规模的喷嘴数量，风量和总喷速都是18″插入腔体规模时单个喷嘴设备中的优化参数的直接倍数。保持每个喷嘴的喷速和雾化气压与中试规模优化的相同。设备的线性空气流量保持恒定当工艺放大时。放大风量3倍基于分布板面积。
Duringscale-up,producttemperatureandrelativehumidityoftheinletair(dewpoint)arescale-indepentvariablesandkeptthe.
放大中，产品温度和相对进气湿度(露点)为规模无关变量，保持与中试规模工艺开发研究中相同的优化值。表94比较了中试规模和工业规模使用的流化床设备。
Scale-upoftheDrugLayeringProcess层积上药工艺的放大
AverificationbatchatcommercialscalewasmanufacturedusingthetargetsettingslistedinTa±10mmonthebasisofpriorexperiencetomaintainoptimalfluidization.
基于中试规模工艺耐用性研究的线性放大，使用表95所列的目标设置来生产工业规模的验证批。每个喷嘴的喷速和雾化气压保持在中试规模设置。基于维持最佳流化前的经验，分离高度设定在40±10mm。
Table96presenwardforfurtherprocessing.
表96呈现了层积上药微丸质量属性的采集数据。工业规模生产的层积上药微丸随后用于进一步的加工处理。
Scale-upoftheERPolymerCoatingProcessER聚合物包衣工艺的放大
Similartodruglayering,scale-upoftheERpolymercoatingprocesswasalsoalinearscale-upfroman18″toa32″mentandprocluidbedcoateraftertestingwascompletedforperformancecharacteristicssuchasparticlesizedistributionandLOD.
与层积上药类似，ER聚合物包衣工艺也是从18″线性放大至32″WursterHS插入腔体。使用中试规模工艺耐用性研究中优化的设备和工艺参数来生产工业规模的验证批。目标设置详见表97。之前单元操作的层积上药微丸在完成性能特点检查如粒度分布和LOD后，负载进入流化床包衣机。
BasedonpreviousexperiencewithWurstercoating,itispos,sampleswerepulledatdifferenttheoreticalpolymercoatinglevelsof26%,27%,28%,29%,30%,31%and32%todeterminetheoptimumtheoreticalp%andevaluatedfordrugreleasebydissolutiontesting.
基于之前使用Wurster包衣的经验，对于工艺效率可能在中试规模和工业规模间存在差异。基于工艺效率，用于微丸的实际聚合物包衣浓度将不同。在验证批中，在不同理论聚合物包衣浓度26%,27%,28%,29%,30%,31%和32%取样以确定可产生预期药物释放曲线的最佳理论聚合物包衣浓度。这些样品干燥至LOD低于2%，并通过溶出测试评估药物释放。Table98presentsthedatacollectedforthequalityattributesoftheERcoatedbeads.表98呈现了ER包衣微丸质量属性的采集数据。
Thefirstcommercialverificationbatch()ofERcoatedbeadswithatheoreticalpolymercoatinglevelbetween30-32%exhibitedslowerreleasewhencomparedtothepivotalbio-batch()manufacturedatpilotscaleandfailedthepredefineddrugreleasespecification(datanotshown).TheERcoatedbeadswith26%theoreticalpolymer,therewasnosignificantdifferencebetweenbeadswith27-29%theoreticalpolymercoatingandthepivotalbio-batch.
用30～32%理论聚合物包衣浓度的ER包衣微丸的第一工业验证批(批号COM001)显示释放较慢当与中试规模生产的关键生物批(批号ZAb041911)比较时，并且不符合预定的药物释放质量标准(数据未显示)。用26%理论聚合物包衣浓度的ER包衣微丸显示释放较快当与关键生物批比较时。但是，用27～29%理论聚合物包衣的微丸和关键生物批间无显著差异。
TheERcoatedbeadswerefurthetthicknesschange,theusableERbeads(350-590μm)werefurth(420-500μm)wascollectedfromboththeverificationbatch()ingbyTerahertzPulseImaging(TPI)andthedatapresentedinFigure53wasobtained.
用SEM进一步检查ER包衣微丸，未观察到明显的薄膜质量差异。为了解药物释放不合格是否是由于改变了薄膜包衣厚度，进一步过筛可用的ER微丸(350～590μm)以最大限度减少微丸粒径对薄膜厚度测量的影响。收集验证批(批号COM001)和关键生物批介于40号筛和35号筛(420～500μm)间的部分。寄送样品至外面的检测实验室，用太赫兹脉冲反射成像技术(TPI)检测薄膜厚度，得到图53所呈现的数据。
Drug-layeredbeadswith30%theoreticalpolymercoatingshowedanincreaseintotalfilmthicknessfrom41±2μmatpilotscaleto46±3μ%leequipment,71%ofcapacitywasutilizedcomparedto62%,thepartitionheightwasalsosetlow,,coatingmaterialmaybelosttothepartitioncolumnwall,resultinginoveralllowerprocessefficiencyatpilotscale.
用30%理论聚合物包衣的层积上药微丸显示总薄膜厚度从中试规模的41±2μm增加至工业规模的46±3μm。T50%从5.6小时增加至6.6小时，不符合预定的CQA可接受标准。这可潜在归因于这样的事实，即工业规模设备的利用容量为71%相比于中试规模利用容量为62%。当中试规模为低床填充水平时，分离高度也设置为低，这可限制微丸进入分离柱的质量流量。因此，包衣材料对分离柱壁不敏感，导致中试规模的总工艺效率较低。
Inordertoachievesimilardrugreleaseandbioequivalenceresultsasthoseobtainedatthepilotscale,thetheoreticalpolymercoatinglevelwasreducedfrom30%to28%basedonthedrugreleaseresultsofsampleswithdifferentcoatinglevels(26-32%),asecondverificationbatch()atcommercialscalewasmanufacturedwitha28%,PSD,assayandprocessefficiencyresults.
为达到与中试规模所得的药物释放和生物等效性类似结果，基于在第一验证批中采集的具有不同包衣浓度(26～32%)样品的药物释放结果，理论聚合物包衣浓度从30%较低至28%。使用相同的工艺参数，用28%理论聚合物包衣在工业规模生产了第二验证批(批号COM002)。表99总结了LOD，PSD，含量和工艺效率结果。
Similartotheevaluationofthefirstverificationbatch(),anon-destructiveTPImethodperformedatanoutsidetestinglabwasusedtomeasurepolymercoatingthicknessofthesecondverificationbatch().Resultsindicatedthatadifferenceinfilmthicknessbetweenthepivotalbio-batchandthesecondverificationbatchwasnotstatisticallysignificant(α=0.05).SimilarityindrugreleasecharacteristicsfortheERcoatedbeadswasalsotestedandconfirmedusingtheestablisheddiscriminatorydissolutionmethod(datanotshown).
与第一验证批(批号COM001)的评估类似，外面检测实验室进行的无损伤TPI法用于测量第二验证批(批号COM002)的聚合物包衣厚度。结果表明关键生物批和第二验证批间的薄膜厚度差异无统计意义(α=0.05)。也检测了ER包衣微丸类似的药物释放特点并确认了使用已确定的辨别溶出法(数据未显示)。
ERcoatedbeads()weresubsequetsfromthepilotscalebio-batchandtheRLDasshowninFigure54.
ER包衣微丸(批号COM002)随后与外加辅料混合并压制为片剂。最终药品显示了药物释放曲线等效于中试规模生物批的片剂和RLD，如图54所示。
AlthoughtheformulationforExampleMRTabletswasmodifiedtoreducethetheoreticalpolymercoatinglevelby2%,ndthebio-batchdemonstratedinFigure54andtheestablishedIVIVRensurethedesiredperformanceofthedrugproductinvivo.
虽然修改了实例MR片剂的处方，理论聚合物包衣浓度减少了2%，但是无需额外的生物等效性研究。第二工业批和生物批间的体外药物释放比较显示在图54中，已确定的IVIVR确保了药品在体内的预期性能。
2.3.7.3Scale-upofBlingandCompression混合和压缩的放大
Theequipmentemployedinthecriticalunitoperationstomanufacturethetrial,pilotandcomme,theequi,thesametypeofequipmentwasused.
用于生产试验，中试和工业批的关键单元操作使用的设备具有相同的操作原理，如表100所概述。但是，基于工业批的预期数量，设备容量会不同。为避免放大问题，使用相同类型的设备。
Scale-upoftheBlingProcess混合工艺的放大
TheinlineNIRmethoddevelopedandvalidatedatpilotscalewasverifiedatcommercialscaleandwder;however,,amovingblockRSDwascalculatedforea%edifferentscales.
中试规模开发并验证的在线NIR法在在工业规模时进行验证并将用于所有工业批的混合终点判断。混合的目标终点将维持在300转速的混合机；但是，实际终点是基于在线NIR测量结果。为评估混合物的均匀性，计算10个连续光谱中的每个移动区的移动区RSD并按照时间绘图。一旦10个连续测量结果的RSD低于5%，则认为混合均匀。表101总结了不同规模的混合工艺参数和终点。
Scale-upoftheTabletingProcess压片工艺的放大
Thetabletcompressionmachineisequippedwithamoderncompressionforcefeedbackcontrolthatadjuststhefilldepthtoensuretargettabletweightand,consequently,,thefillcambelowthedietableadjuststhelowerpunchtotheappropriateheighttocontrolfilldepth(andultimatelytabletweight).Detailedparametersthataff,dwelltimeremainsunchangedduringscale-up.
2.3.8UpdatedRiskAssessmentoftheDrugProductManufacturingProcess更新的药品生产工艺的风险评估
Duringprocessdevelopment,tionalscientificknowledgeandunderstanding,toallowappropriatecontrolstobedevelopedandimplemented,,theinitialmanufacturingprocessrissdevelopment.
工艺开发中，讨论了每个单元操作的高风险。确定并执行了实验性研究以便建立更多的科学知识和理解，允许适宜的控制以便开发和执行，并将风险降低至可接受水平。在具体的实验后，按照目前的工艺理解，更新了初始生产工艺风险评估。表102呈现了用于生产工艺的控制策略怎样降低确定的风险。表103提供了降低如下工艺开发风险的依据。
2.4ContainerClosureSystem容器密封系统
TobeconsistentwiththeRLD,thedrugproductExampleMRTablets,10mg,isintedtobelabeledforstorageat25°C(77°F)withexcursionspermittedto15-30°C(59–86°F).TheinnovatorhaschosenroundwhiteopaqueHDPEbottleswithaninductionseallinerandchildresistant(CR),10mg,willbesimilarlypackedandthebottlepackdetailsaresummarizedinTable104.
为与RLD一致，药品实例10mgMR片剂，拟用标签标示贮存在25°C(77°F)，允许在15～30°C(59～86°F)内偏离。原研药选择圆形白色不透明HDPE瓶，并带有感应密封垫和儿童安全(CR)盖。实例10mgMR片剂将有类似的包装，表104总结了具体的瓶包装信息。
InformationonconformancetoUSP661andUSP671,foodsafetycertification,andstabiht,heat,oxygen,andmoistureandissuitableforitsinteduse.
模块3相关的章节可发现关于符合USP661和USP671的信息，食品安全证明和迄今可用的稳定性数据。所选的市售包装提供了足够的避光，避热，避氧和避湿，适用于其预期的用途。
2.5MicrobiologicalAttributes微生物属性
AnacceleratedstabilitystudyofprototypeF-2demonstratedthatthedrugprodutothelowwateractivityoftheproduct,controlsonincomingrawmaterials,andcontrolsonin-processwatercontent.
原型F-2的加速稳定性研究显示药品的水分活度低，不能支持微生物生长。实例MR片剂的常规微生物检测是不必要的由于产品具有低水分活度，控制原材料的措施和控制在线水分含量的措施。
2.6Compatibility相容性
Thissectionisnotapplicablebecausethedrugproductisasolidoraldosageformandtherearenoreconstitutiondiluents.
本节不适用因为药品是固体口服剂型，无复溶稀释剂。
2.7ControlStrategy控制策略
2.7.1ControlStrategyforIRGranulesIR颗粒的控制策略
ThecontrolstrategyforthecommercialmanufactureofIRgranuleswasfirstsubmittedinANDAaaaaaa(AppixI).Table105summarizestheprovenacceptablerangesforeachcriticalmaterialattributeandprocessparameterinvolvedinthegranulationunitoperationfortheIRportionoftheMRtablets.
ANDAaaaaaa(附件I)中首次递交了工业生产IR颗粒的控制策略。表105总结了MR片剂的IR部分中制粒单元操作所涉及的每个关键物质属性和工艺参数的已被证明的可接受范围。
2.7.2ControlStrategyforERCoatedBeadsER包衣微丸的控制策略
SinceextensiveDOEstudieswerecarriedoutduringtheformulationandprocessdevelopmentoftheERcoatedbeads,apilotscale(40kg),thismethodwasselectedandvalidatedforqualitycontroloftheERcoatedbeadsandthereleaseassayofthefinaldrugproduct.
自从在ER包衣微丸的处方和工艺开发中进行了大量的DOE研究以来，已确定了中试规模(40kg)关键参数的设计空间。表106总结了工业生产ER包衣微丸的拟定范围。因为溶出装置3用于建立IVIVR，所以选择该方法并用于验证ER包衣微丸的质量控制和最终药品的放行含量。
Notethattheprocessparameterspresentedinthecontrolstrategyarethetargetvaluesachievedatsteadystate.
注意，控制策略中描述的工艺参数是稳态时达到的目标值。
2.7.3ControlStrategyforExampleMRTablets,10mg实例10mgMR片剂的控制策略
Thecontrolstrategyfo,criticalprocessparametersandtheproposedoperatingrangesaregivenforthebling,
工业生产最终产品的控制策略见表107。除了输入物质质量标准外，给定了混合，润滑和压缩步骤的关键工艺参数和拟定运行范围。表108提供了最终产品的放行质量标准。
Throughdevelopmentwork,thesplittabletswereshowntomeetfinishedproductreleaserequirementsforassay,contentuniformity,,iftested,wouldconformtofinisheddrugproductreleasespecifications.
通过开发工作，分割片剂显示出符合成品的含量，含量均匀度和药物释放的放行要求。药品放行时，对分割片剂不进行常规检测，但，如果检测，将依据成品药品的放行质量标准。
2.7.4ProductLifecycleManagementandContinualImprovement产品生命周期管理和持续改进
Uponapproval,themanufacturingprocessforExampleMRTabletswillbevalidatedusingthelifecycleapproachthatemploysrisk-baseddecisionmakingthroughoutthblets,10mg,facilitatedproductandprocessunderstandingrelevanttoStage1(ProcessDesign),thecommercialmanufacturingprocesswasdefinedbasedonknowledgegainedthroughdevelopme(ProcessQualification)istoeva,reviewed,approved,andthenexecutedtodem(ContinuedProcessVerification)iscontinualassurancethattheprocessremainsinastateofcontrol(thevalidatedstate)duringcommercialmanufacture.
经批准，使用生命周期法来验证实例MR片剂的生产工艺，即在整个药品生命周期内使用如FDA工艺验证指南所定义的基于风险的决策。实例10mgMR片剂药物开发期间采用的QbD法，有助于理解与工艺验证阶段1(工艺设计)相关的产品和工艺。在阶段1中，基于从开发和放大活动中得到的知识，确定了工业生产工艺并开发了一种工艺控制的策略。阶段2(工艺评定)的目标是评估工艺是否能重现工业生产。我们将根据关于建筑和设备的cGMP法规来设计生产设备。将采取行动以证明设施和设备适用于其预期用途并正确操作。将编写，审核，批准并然后执行工艺性能确认方案以证明工业生产工艺如预期那样进行。阶段3(持续的工艺验证)的目标是持续保证在工业生产中，工艺保持在控制状态(经验证的状态)。
Throughouttheproductlifecycle,themanufacturingprocessperformancewillbemonitoredtoensurethatitis,appropriateactionswillbetakentocorrect,anticipate,lizedforadjustmentofp,providedinthisapplication.
整个产品生命周期中，将监测生产工艺性能以确保正在如预期的那样工作以提供预期的产品质量属性。将测量并评估工艺稳定性和工艺能力。如果检测到任何非预期的工艺变异，则将采取适宜的措施以校正，预期和预防将来的问题以便工艺保持在控制中。常规生产中得到的额外知识将用于调整工艺参数作为药品持续改进的一部分。作为承诺，根据关于每种情况下的各个变更超过了该申请中已提供的变异，将通知监管机构。
参考：FDA实例QbDMR片剂
