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导读：甲状腺功能减退症是由多种原因引起的甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足，导致的全身新陈代谢率降低为特征的内分泌疾病，通过甲状腺功能检查可以被轻松诊断，在治疗中常规采用左甲状腺素（L-T4）替代治疗，而对于甲状腺片（主要含T4和T3）目前基本不推荐使用，因为其口服吸收缓慢，生物效应不稳定。然而，使用L-T4的患者中有10%-15%症状并未完全缓解，这些人更倾向于服用甲状腺素，然而临床试验还没有证明联合疗法优于左甲状腺素单药治疗，因此关于甲减的替代治疗仍然存在争议。
T3和T4
人体内产生的甲状腺激素有两种形式，分别是甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3），T3是甲状腺激素在体内发挥生物学作用的形式。T4全部由甲状腺分泌，而T3仅有20%直接来自甲状腺，其余约80%在外周组织中由T4经脱碘代谢转化而来，T4在体内的半衰期为7日，而T3仅约1日。因为甲状腺片是用动物的甲状腺体，去除结缔组织与脂肪，搅碎、脱水、脱脂制成，但是因为甲状腺片中含的T3半衰期较短，口服后血中甲状腺激素水平波动较大，故不应列为长期替代治疗的首选药物，加之T4脱碘可以变成T3，发挥生物学作用，因此通过外源补充LT4是甲减的常规治疗方案。
LT3：LT4联合治疗暂无持续优势
有研究发现LT4单一疗法使得FT3相对较低且FT4水平较高，但是该发现的临床意义却存在争议，有大约20%的患者被明显“过度治疗”，然而其LT4水平偏低，同时TSH被抑制。目前，对LT3：LT4替代疗法的四项系统评价/荟萃分析发现，与LT4单一疗法相比，联合疗法没有明显优势，但这些试验存在一些局限，比如样本量小，评估结果质量不一。另外，当循环中的T4/T3比率高时，T4会抑制在靶组织中将T4转化为T3的脱碘酶，有可能导致细胞内T3的含量反常降低。
鉴于LT3获益的不确定性，目前欧洲甲状腺协会指南确认将LT4作为一种治疗选择，但建议对于持续存在无法解释的症状的患者考虑进行LT3的3个月试验性用药。同样，英国甲状腺协会的立场声明也认可LT4作为首选治疗方法，但也提到在与患者讨论了LT4的不确定风险和益处后，LT4治疗失败的患者可以进行联合治疗试验。目前美国甲状腺协会的指南提到可以在认真筛选的患者中考虑进行LT3试验，这也凸显了LT3：LT4联合治疗没有持续的优势。
相关研究一探究竟
综上所述，迫切需要在该领域进行进一步的随机对照试验，以及研究更长效的LT3制剂，以及患者长期LT3：LT4联合治疗的获益。近期一篇文章对甲状腺激素替代联合用药的当前证据进行了回顾。
1.血清T4而非血清T3是细胞内T3的主要来源
2.一些甲状腺功能低下患者接受LT4单药治疗后情况不满意
一些患者即使TSH恢复正常，仍然存在嗜睡、记忆力减退、怕冷和体重增加等甲减的相关症状，单药治疗效果不佳这并非一个新的问题，有一些患者在疾病进展期需要使用较高剂量的联合治疗方案（150ugLT4和45ugLT3），需要意识到，有一些患者的确需要用到LT3来恢复健康。
但是对LT4单药治疗效果不满意的情况也可能是患者存在抑郁症的情况，这部分患者是否需要进行一般的健康评估和焦虑及抑郁评分，来找到真正的问题所在。
3.采用甲状腺素替代治疗，甲功为啥没有恢复正常？
针对左甲状腺素的研究表明，鉴于TSH和FT3的关系，通常需要超过生理水平的FT4才可以保证血清FT3水平正常。在甲状腺切除术前接受左甲状腺素治疗的少数甲状腺肿患者中，甲状腺切除术后需要增加LT4剂量33％才能维持术前TSH水平，但在甲状腺切除术之前和之后，同一名患者未观察到FT3的明显降低。
据报道，在细胞试验中，T4抑制了该活性并促进了关键脱碘酶D2的破坏，这个酶是T4向T3转化的关键酶，这种“自主调节”可以让细胞免受过量T4的侵害，同样也在T4降低的同时增加机体T3的含量。如果这种机制在体内发生，仅用T4单药治疗亚临床甲减患者，可能会使他们的甲状腺功能进一步恶化。但是在细胞试验中，垂体细胞中不会发生这种自主调节机制，因此抑制了外周组织的T3生成，T4单药治疗仍然可有效抑制TSH，就出现TSH水平正常，但是局部T3的生成反而少了。
因为甲状腺激素的微小变化会导致TSH的较大变化，因此TSH是甲减诊断的首选检测，然而这种检测也受到了挑战。比如，在用LT4治疗的无胸腺大鼠中，脑、骨骼肌和肝脏继续表现出甲状腺功能低下的标志物。相反，在下丘脑中，T4对D2活性下调的作用似乎较小，如上所述，这可能解释了TSH正常化，其他器官仍存在组织甲状腺功能减退的情况。因此，TSH不可能准确反映所有组织和器官中的甲状腺激素浓度。
目前采用甲状腺激素替代治疗，将TSH恢复至参考范围是治疗目标，但是TSH水平可能无法纠正到个人的参考值范围，在实践中也发现，有的严重的甲减仅仅表现为TSH的轻度升高。
5.当前的LT3给药策略尚不能满足实际需要
每天服用LT3的个体中，FT3水平在给药后2-4小时显示出实质性峰值，而在12小时后逐渐消失。FT3的水平在LT3:LT4联合治疗和LT3单药治疗中尚没有区别。目前正在开发长效T3制剂，这可能是解决问题的关键。
另外，LT3:LT4的比例也至关重要。鉴于大多数循环T3的来自FT4的外围转化为FT3，在健康个体中，FT4：FT3比例在14：1。ETA指南建议了三种计算LT3和LT4剂量的可能方法，以使T4：T3比值在13：1和20：1之间，接近正常的甲状腺激素分泌情况，但是该比率通常低于临床上使用的比率。
还需进一步探索的问题
虽然我们有了一些相关研究结论，但是关于T3和T4联合用药还存在很多疑问，需要进一步探索。比如，尽管甲状腺激素与TSH之间复杂的逆向关系已确立，但是FT4和FT3在调节TSH水平方面的相对作用尚不清楚，FT4对TSH的影响可能大于FT3。T4代谢缓慢，半衰期为数天。因此，每天1次给药会导致24小时内T3水平的变化小于20％。相比之下，T3的半衰期更短，即使每天给药2-3次，也会导致T3浓度在24小时内出现大幅波动，当使用T3/T4组合疗法时，这种变化随替代制剂中T3的比例而增加，因此T3到底对TSH产生多少影响尚不清楚。另外，T3的循环作用以及长期LT3治疗的安全性资料有限。
医脉通编译整理自：,VinayEligar,IlariaMuller,;(Lausanne).2019;10:706.:10.3389/
