2.3.3.2ERPolymerCoatingProcessDevelopmentER聚合物包衣工艺开发
Basedonthechoiceofamulti-particulatedeliverysystemandanaqueousERlayercoating,bottomsprayfluidbe,sprayrate,atomizationpressureandproducttemperature(aswellasequipmentdesignandscale)(1kg)wasimplementedinformulationdevelopmentwhilealargerscale(4kg),allprocessdevelopmentstudieswereconductedinaGlattGPCG-5witha7″WursterHSinsert(89mmdiameterpartition)whichwasmorepredictiveofthepilotbatchequipment.
基于选择多颗粒传递系统和水性ER层包衣，选择底部喷雾流化床包衣和干燥作为适宜的生产工艺。输入变量如风量，喷速，雾化压力和产品温度(及设备设计和规模)交互改善薄膜质量和薄膜厚度。在处方开发中进行了实验室规模工艺(1kg)，而在工艺开发中进行了较大规模(4kg)。在之前的经验和设备的可用性基础上，所有工艺开发研究都在装备7″WursterHS插入腔体(89mm分离径)的GlattGPCG-5中进行，其对中试批设备更有预测性。
InitialRiskAssessmentoftheERPolymerCoatingProcessVariablesER聚合物包衣工艺变量的初始风险评估
TheinitialriskassessmentoftheoverallmanufacturingprocesspresentedinTable51identifiedtheriskofthe,drugreleasefr,variablesrankedaslowtomediumriskduringtheassessmetep.
表51呈现的整体生产工艺的初始风险评估确定了ER聚合物包衣步骤影响药品的药物释放为高风险。随后，确定ER包衣微丸的药物释放为ER聚合物包衣步骤的CQA。确定了可潜在影响ER包衣微丸的药物释放的工艺变量并评估了它们的相关风险。进行DOEs以评估涉及Wurster包衣工艺的所有变量是不可行的。因此，基于可行性研究和之前的经验，在评估中列为低至中风险的变量设置不变。通过进行DOE研究来评估列为高风险的变量以达到理解工艺。表65总结了ER聚合物包衣步骤的初始风险评估。
ThefollowingDOEstudieswereperformedtoidentifyandoptimizecriticalprocessparametersandtheirranges:
进行以下DOE研究以确定并优化关键工艺参数和它们的范围：
AlaboratoryscalescreeningDOEstudywasconductedtoassesstheeffectofprocessparametersonthedrugreleaseandtoidentifytheCPPs.
进行实验室规模筛查DOE研究以评估工艺参数对药物释放的影响并确定CPPs。
AlaboratoryscaleoptimizationDOEstudywasconductedtooptimizeCPPranges.
进行实验室规模优化DOE研究以优化CPP范围。
ApilotscalerobustnessDOEstudywasconductedtoconfirmtheknowledgegainedfromlabscale.
进行中试规模耐用性DOE研究以确认实验室规模得到的知识。
Intheformulationstudies,thetheoreticalpolymercoatingleve,thetheoreticalpolymercoatinglevelwaskeptthesameasformulationF-2(30%)andtheamounttobesprayedint,itisimportanttooptimizetheprocesstoobtainhighandconsistentprocessefficiency.
在处方研究中，理论聚合物包衣浓度对ER包衣微丸的药物释放曲线有显著的影响。在ER聚合物包衣工艺中，保持理论聚合物包衣浓度与处方F-2(30%)相同，并基于每批微丸重量，计算喷到流化床中的数量。基于工艺效率，微丸表面的实际聚合物增的量将不同。因此，重要的是优化工艺以得到高且稳定的工艺效率。
CoatingDispersionEvaluation包衣分散体评估
,anaqueousdiu,thedispersionwaspassedthrougha125μmsieveandexhibitedminimumcoagulation.
分2个阶段制备包衣分散体。初始，制备TEC和Talc水分散体，用刚玉粉碎机均质。通过向KollicoatSR30D水分散体在搅拌中缓慢加入TEC和Talc水分散体来制备最终包衣物料。通过如KollicoatSR30D供应商所建议的那样，在2000rpm下搅拌15分钟对包衣分散体进行剪切稳定性试验。然后，分散体过125μm筛并显示凝结最小。
Thedispersioniscontinuouslystirred
在层积上药微丸使用ER聚合物包衣中，持续搅拌分散体。进行了一项研究以证明包衣分散体的粘度可在喷雾工艺中保持其均质性。如前所述制备包衣物料，在250rpm下持续搅拌48小时。定期取样以评估粘度。表66总结了结果。
TheERpolymercoatingdispers,aholdtimeof48hourswillbeincludedinthebatchmanufacturingrecords.
ER聚合物包衣分散体在持续剪切条件下48小时可保持其粘度。因此，批生产记录将包括48小时持续时间。
ERPolymerCoatingProcessFeasibilityStudyER聚合物包衣工艺可行性研究
Afeasibilitystudywasperformedtotesttheinitialprocessparametersselectedbasedonscientifi(prototypeF-2inTable48),thecoatingdisp%.Duringtheprocessfeasibilitystudy,thedewpointwasinitiallysetat5±2º,thebeadsbecameverystaticallycharged;thus,thedewpointtemperaturewasincreasedto10±2º/min/min,agglomerationwasobserved,suggestingthatthesprayrateshouldnotexceed35g/marizedinTable68.
进行了可行性研究以测试基于科学文献和之前的经验而选择的初始工艺参数，并设置将来研究的范围。该研究使用优化的ER包衣微丸处方(表48中的原型F-2)。表67显示了ER聚合物包衣分散体的组分。制备后，包衣分散体在开始喷雾前搅拌至少1小时。包衣分散体在包衣工艺中持续搅拌。包衣分散体的固体含量为18%。在工艺可行性研究中，开始露点设置为5±2ºC。在该点，微丸带静电；因此，露点温度增加至10±2ºC。初始的喷速为5g/min并在可行性批过程中逐渐增加。在35g/min时，观察到聚集，表明喷速应不超过35g/min。表68总结了实验室规模包衣可行性研究的所有工艺参数。
InordertooptimizetheERpolymercoatingprocess,gaininsightonhowprocessvariablesinteractandidentifyCPPsandoperatingranges,DOEstudieswereperformed.
为优化ER聚合物包衣工艺，理解工艺变量怎样相互作用并确定CPPs和操作范围，进行了DOE研究。
ERPolymerCoatingProcessScreeningStudyER聚合物包衣工艺筛查研究
TheprocessparametersandrangeswereselectedbasedontheknowledgegainedfromthedtoscreentheeffectofprocessparametersonthedrugreleaseprofileofERcoatedbeads(T20%,T50%andT80%),%.TheERcoatedbeadsweresievedtoremovetheagglomerates(590μm)andfines(350μm).Onlythebeadsbetween350μmand590μ(datanotshown)includingbeadsurfaceroughness,filmthickness(bySEM),(Y1andY4,otherresponsesnotshown)arepresentedinTable70.
基于层积上药章节和ER聚合物包衣工艺可行性研究所得的知识，选择工艺参数和范围。进行以3个中心点的24-1分式析因设计以筛查工艺参数对ER包衣微丸药物释放曲线(T20%,T50%和T80%)，产生的细颗粒和聚集颗粒和工艺效率的影响。控制ER包衣微丸的水分含量不高于2.0%。ER包衣微丸过筛以除去聚集颗粒(590μm)和细颗粒(350μm)。仅350μm～590μm的微丸用于随后的加工处理。评估了(数据未显示)微丸的其他物理性质，包括微丸表面粗糙度，薄膜厚度(通过SEM)和脆碎度。也计算了产量。表69总结了研究设计和可接受的标准。实验结果(Y1和Y4，其他响应未显示)见表70。
SignificantfactorsforT20%oftheERcoatedbeadsER包衣微丸T20%的显著因素
Asshowninthefollowinghalf-normalplot(Figure37),themostsignificantfactorsaffectingT20%ofERcoatedbeadswereD(producttemperature),followedbyC(sprayrate),andA(airvolume).TheremainingthreemodeltermsrankedhadnosignificantimpactonT20%%%%buttoalesserextentthanproducttemperatureandsprayrate.
如下面的半正态图(图37)所示，影响ER包衣微丸T20%的最显著因素是D(产品温度)，其次是C(喷速)和A(风量)。剩下排列的3个模型项对T20%无显著影响，基于Shapiro-Wilk假设检验结果。产品温度和喷速对ER包衣微丸T20%的影响见图38。T20%随产品温度升高而降低，随喷速降低而降低。风量显示对T20%有负影响，但比产品温度和喷速影响程度较轻。
SimilarcauseandeffectrelationshipswereobservedforT50%andT80%ofERcoatedbeads(datanotshown).
观察到ER包衣微丸T50%和T80%(数据未显示)的类似因果关系。
SignificantfactorsforprocessefficiencyoftheERpolymercoatingstepER聚合物包衣步骤工艺效率的显著因素
Asshowninthefollowinghalf-normalplot(Figure39),themostsignificantfactorsaffectingtheprocessefficiencyoftheERpolymercoatingstepwereC(sprayrate)andD(producttemperature).However,-,vatureeffect.
如下面的半正态图(图39)所示，影响ER包衣步骤工艺效率的最显著因素是是C(喷速)和D(产品温度)。但是，p值低于0.05，表明非选择性影响偏离了Shapiro-Wilk正态性检验假设。基于表71呈现的ANOVA结果，曲率作用显著。图40显示了产品温度对工艺效率的影响。需要进一步优化以更好的了解该曲率作用。
ResultsfromthescreeningDOEstudydemonstratedthatproducttemperature,,theimpactofachangeinatomizationairpressureontheresponsesmeasuredwasnotsignificant(α=0.05).AlthoughtheriskofatomizationairpressuretoimpactthedrugreleaseprofileoftheERcoatedbeadswasconsideredhighduringtheinitialassessment,atomizationairpressurewasnotfoundtobeacriticalprocessparameteratlabscale.
筛查DOE研究的结果证明了产品温度，喷速和风量是ER聚合物包衣工艺的CPPs。在研究的范围内，雾化气压的变化对测量的响应影响不显著(α=0.05)。虽然雾化气压影响ER包衣微丸的药物释放曲线在初始评估中被认为是高风险，但是发现雾化气压在实验室规模下为非关键工艺参数。
ERPolymerCoatingProcessOptimizationStudyatLabScale(4kg)实验室规模(4kg)下的ER聚合物包衣工艺优化研究
AnoptimizationstudywasperformedtooptimizethethreeCPPs(producttemperature,sprayrateandairvolume)(GlattGPCG-5witha7″Wursterinsert)(α=0.05)inthescreeningstudy,
进行了优化研究以优化先前的筛查和可行性研究中确定的3个CPPs(产品温度，喷速和风量)。使用与工艺筛查研究相同的设备(制备7″Wurster插入腔体的GlattGPCG-5)。因为筛查研究中，雾化气压的影响不显著(α=0.05)，所以优化研究中保持不变为1.6bar。
Inafullfactorialdesignforthreefactorsatthreelevelsincludingsixcenterpointreplicates,,aCentralCompositeFace-centered(CCF)designwaschosentoreducethenumberofrunsan,noreplicates,α=1.0(T20%,T50%andT80%),(Y1andY4,otherresponsesnotshown).
3因素3水平的全因子设计包括了6个中心点复制数，实验的总数量将为33。虽然全因子设计提供了最大分辨率，但是选择了中心复合表面(CCF)设计以降低批数量并允许二次模型拟合当评估每个因素3水平时。该设计有一个中心点，无复制数，α=1.0，共15批。表72显示了研究设计和可接受标准。测量的响应为药物释放曲线(T20%,T50%和T80%)，生成的细颗粒和聚集颗粒数量和工艺效率。表73总结了实验结果(Y1和Y4，其他响应未显示)。
Basedonthesumofsquaresofsequentialmodels(,2factorinteraction,quadraticandcubic),thehighestorderpolynomialmodelwasselecte(α=0.05)usingthebackwardmodelselectionmethod.
基于顺序模型的平方和(即线性，2因素相互作用，二次和三次)，选择最高次多项式模型，因为该模型中附加项显著且模型不重叠。基于使用后向模型选择法的显著水平(α=0.05)，可进一步减少模型项。
SignificantfactorsforT20%oftheERcoatedbeadsER包衣微丸T20%的显著因素
BasedonANOVAresults,thesignificantfactorsaffectingT20%ofERcoatedbeadswereB(producttemperature),C(sprayrate),andA(airvolume).TheeffectofproducttemperatureandsprayrateonT20%%decreasedwith%,%andT80%ofERcoatedbeads(datanotshown).
基于ANOVA结果，影响ER包衣微丸T20%的显著因素是B(产品温度)，C(喷速)和A(风量)。产品温度和喷速对ER包衣微丸T20%的影响见图41。T20%随产品温度升高而降低，但随喷速增加而增加。风量显示对T20%有负影响，但比产品温度影响程度较轻。观察到ER包衣微丸T50%和T80%(数据未显示)的类似因果关系。
SignificantfactorsfortheprocessefficiencyoftheERpolymercoatingstepER聚合物包衣步骤的工艺效率的显著因素
BasedonANOVAresults,thesignificantfactorsaffectingtheprocessefficiencyoftheERpolymercoatingstepwereB(producttemperature)andC(sprayrate).ThecurvatureeffectidentifiedinthescreeningDOEwaswellmodeledbythesquaretermofproducttemperatureasillustratedinFigure42.
基于ANOVA结果，影响ER聚合物包衣步骤工艺效率的显著因素是B(产品温度)和C(喷速)。以筛查DOE中确定的曲率作用作为产品温度平方项的模型，如图42所示。
BasedontheresultsfromthescreeningandoptimizationDOEstudies,producttemperature,(greenzoneinFigure43)wasdeterminedfromthecommonregionofsuccessfuloperatingrangesformultipleCQAsfortheERpolymercoatingunitoperationatthe4kgscaleusingtheGlattGPCG-5equippedwitha7″,theoverlapregioniscomprisedoftherangesforT20%4.Notethatinthistable,theacce,–2.0nwillbeverifiedwhenscalinguptopilotscaleand,ultimately,tocommercialscale.
基于筛查和优化DOE研究的结果，确定产品温度，喷速和风量为CPPs。在4kg规模下，从使用装备7″Wurster插入腔体的GlattGPCG-5的ER聚合物包衣单元操作的多种CQAs的成功操作范围的共同区确定了设计空间(图43中的绿区)。在这种情况下，重叠区包括了T20%和工艺效率的范围。拟定了这3个CPPs的可接受范围，如表74所示。请注意该表中，一个工艺参数的可接受范围取决于另一个的值。这种方法可允许最大范围操作以达到预期的质量属性。发现在研究的范围内，雾化压力不是关键因素。因此，建议该规模的研究范围为1.2～2.0bar。该单元操作在拟定4kg规模设计空间的相关性将被验证当放大至中试规模并最终放大至工业规模时。
ERPolymerCoatingProcessRobustnessStudyatPilotScale(40kg)ER聚合物包衣工艺在中试规模(40kg)的耐用性研究
Tominimizethescale-upriskfromlabscale(4kg)tocommercialscale(180kg),arobustnessstudywasperformedtoevaluatetheCPPsatpilotscale(40kg).AGlattGPCG-60withan18″WursterHSinsert(partitioncolumndiameterof219mm)wasselectedforthepilotscalebatchbecausethechamberdesignandthedistributionplatearegeometricallysimilartotheintedcommercialscaleequipment(GlattGPCG-120witha32″WursterHSinsert).AcomparisonbetweenlabscaleandpilotscaleequipmentfortheERpolymercoatingprocessispresentedinTable75.
为最大限度降低从实验室规模(4kg)放大至工业规模(180kg)的风险，进行了耐用性研究以评估中试规模(40kg)的CPPs。选择装备18″WursterHS插入腔体(分离柱径为219mm)的GlattGPCG-60用于中试规模批，因为室设计和分布板几何类似于预期的工业规模设备(装备32″WursterHS插入腔体的GlattGPCG-120)。ER聚合物包衣工艺在实验室规模设备和中试规模设备间的比较见表75。
Linearscale-upfromlabscaletopilotscaleassumesthatthebedfilllevelsarethesameandt,ratios″Wurstertoan18″Wursterisapproximately6-foldbasedonvorrecommation.
从实验室规模到中试规模的线性放大假设了流化床填充水平是相同的，每件设备上的分布板是几何类似的。此外，风量对板面积比和喷速对风量比应维持不变。基于供应商的建议，从7″Wurster到18″Wurster的放大因子近似为6倍。
Eventhoughatomizationpressurewasnotcriticalwithinthestudiedrange(1.2-2.0bar)atlabscale,itwillbefurtherevaluatedatpilotscale,itisessentialthattheatomizationairpressureselectediscapableofefficientlyato,thesesmallerdroplet,whentheatomizationpressureissuboptimal,thenozzlecannotdevelopafullspraypatternan,–3.0,thecoatingdispersionspraypatternwasacceptableinthisrange.
即使研究范围内的雾化压力(1.2～2.0bar)在实验室规模不是关键因素，但是将在中试规模进一步评估由于显著增加了喷速并改变了喷嘴孔径。在放大期间，所选的雾化气压必须随着喷速和喷嘴孔径的增加而能有效雾化包衣分散体。过高的雾化气压产生具有较大表面积的较小液滴。因此，这些较小的液滴蒸发较快同时在空气中使它们对喷雾干燥敏感。反之，当雾化压力未达最优时，喷嘴不能形成全喷雾形式并可产生可潜在引发聚集的较大液滴。基于中试规模的预期喷速和风量，生产商建议雾化压力范围应为2.0～3.0bar。通过目视检查，包衣分散体喷雾形式在该范围内是可接受的。
AlthoughproducttemperatureisaCPP,itisascaleindepentparameter;therefore,producttemperaturewillbetightlycontrolledto31±3℃6.Toreducethenumberofruns,a23-1fractionalfactoria(Y1andY4,otherresponsesnotshown)aresummarizedinTable77.
虽然产品温度是CPP，但是它是规模无关的参数；因此，基于实验室规模的最优化，在放大期间，将严格控制产品温度在31±3℃并进行监测。中试规模的研究设计和可接受标准见表76。为减少批数量，进行了带1个中心点的23-1部分因子DOE而不是全因子设计。表77总结了实验批和结果(Y1和Y4,其他响应未显示)。
ThedatainTable77indicatethatthevariousprocessingconditionsinvestigatedfortheERpo(intherangestudied)ontheresponsesstudiedwasnotsignificant(α=0.05)%(figuresnotshown).Basedontheresultsoftheconfirmationstudy,a40kgscaledesignspa,becauseairvolumeandsprayratearescaledepentvariables,the40kgscaledesignspaceneedstobeverifiedatcommercialscale(180kg).,scalingthecoatingunitoperationfroman18″Wurstertoa32″″Wursterareidenticaltotheoneusedinthe18″
表77的数据表明了在40kg规模下，ER聚合物包衣步骤所研究的各种加工处理条件提供了满意的ER包衣微丸。DOE统计分析也证明所有因素(研究的范围内)对研究的响应的影响无意义(α=0.05)，因为所有的因素影响取决于纯误差线。把图44中的工艺参数影响T20%的半正态图看作为一个代表性例子。所有其他研究的响应可得到类似的图(图未显示)。基于确认研究的结果，定义40kg规模的ER聚合物包衣单元操作设计空间如表78所示。在设计空间内的操作可导致产品符合所有预定的CQAs。而且，因为风量和喷速为规模依赖性变量，所以40kg规模设计空间需要在工业规模(180kg)进行验证。雾化气压为设备依赖性参数。但是，包衣单元操作从18″Wurster放大至32″Wurster是扩展而非放大。用于32″Wurster中的3个喷嘴与用于18″Wurster的相同。保持每个喷嘴的雾化气压相同。
ERBeadsCuringProcessConfirmationStudyER微丸固化工艺的确认研究
BecauseofthelowMFT(8°C)forKollicoatSR30Dwith5%TECasplasticizer,thevorclaimsthatathermalafter-treatment(curing)()werecuredinalaboratoryovenat60°Rcoatedbeads.
由于KollicoatSR30D和作为增塑剂的5%TEC的低MFT(8°C)，供应商声明包衣微丸不需要热后处理(固化)。包衣和未包衣微丸的药物释放曲线显示，在GlattGPCG-1进行的处方可行性研究中无固化效应。进行该研究以调查用大规模设备包衣的微丸是否需要固化由于高损耗。在中试规模确认研究中生产的微丸(批号55)在60°C的实验室烘箱中固化12和24小时。图45比较了所得的药物释放曲线与未固化微丸的释放曲线。基于7mg标称剂量来计算ER包衣微丸的药物释放率。研究确认了固化对ER包衣微丸的药物释放几乎无影响。
UpdatedRiskAssessmentoftheERPolymerCoatingProcessVariables更新的ER聚合物包衣工艺变量的风险评估
Table79presentstheriskreductionforthedruglayeringprocessasaresultofthedevelopmentwork.
表79呈现了由于开发工作而降低了层积上药工艺的风险。
参考：FDA实例QbDMR片剂
