“做学问，就像十月怀胎一样，是要时间的。”
“可我孩子都生了俩了，我家那口子参与的那篇大文章还没做完啊。”
这番对话，发生在复旦大学类脑智能科学与技术研究院院长冯建峰，和院里青年副研究员罗强的妻子之间。
今天（17日）凌晨，这篇酝酿五年多的论文终于面世——冯教授领衔的课题组以《与精神分裂症风险关联的非同义突变位点与大脑壳核体积相关：一项全脑体素-全基因组关联分析》为题，发表于顶级期刊《美国医学会杂志•精神病学卷》。第一作者，罗强。他和伙伴们一起，找到了与青春期大脑壳核体积最为相关的基因位点，而这同时也是精神分裂症的风险位点。
排除大脑研究中的“噪音”
上图是精神分裂症的一个风险基因位点与全脑灰质体积关联性的3维空间分布；红色越深表示统计显著性越高，其次是黄色、绿色，统计显著性最低是蓝色。右图是最显著的脑区（壳核）灰质体积与全基因组变异位点关联性的曼哈顿图。结果按照染色体序号排列。
当前，精神疾病防治是全球医学界面临的共同难题。它为医疗体系和社会管理带来相当大的负担，在发病机制上的研究进展缓慢。此前，有课题组积累了全世界范围内2万多例脑影像和基因数据，也未找到任何与大脑结构关联的精神疾病风险基因位点。
“研究难点主要在于大脑在不同年龄受不同遗传信息影响，此前的研究未严格控制这一混杂因素，导致重要的遗传信号淹没。”研究团队主要成员罗强说。
已有的线索标明，精神分裂症与大脑结构有较高关联度，这一器质性变化引发的疾病是否和青春期大脑发育有关呢？沿着这个思路，课题组试图上溯变化的在基因层面的遗传控制机制。然而，一个大脑研究中的特殊性成为了阻碍——大脑不是一成不变的的，随着年龄增大，外层神经元不断萎缩，若遵循传统方法将所有积累的大脑数据放在一起分析，很可能因为无效数据过多而形成噪音，反而淹没了有意义的信号。
课题组围绕这一研究关键点，经过三年的集中攻关，选取了14岁健康青少年脑结构影像数据，同时突破了传统的解剖学脑区划分限制，在全脑全基因组范围内开展无偏的探索性研究，首次找到了青少年大脑结构与基因位点之间最为显著的关联关系。“我们克服了很多困难，终于找到了一个非常强的遗传控制信号。”当时，罗强高兴极了，但冯建峰并不满足：“冯老师非常严谨，要求我们找更多独立数据来做验证。”于是，他们联络了国际上的一些科研小组，从法国、美国、加拿大、英国找到了4个独立数据集，用近一万人的数据验证了该发现，论文全部的署名作者共有33名。
最终，课题组发现并确定了一条基因-大脑-精神分裂症的新通路：锌转运体SLC39A8基因rs13107325位点单核苷酸多态性的风险等位基因，干扰青春期大脑壳核的正常发育，进而增加成年后患精神分裂症的风险。
探索大脑研究“新算法”
大脑截面图，蓝色表示和风险位点的相关性不显著，红色表示显著
在这重要发现背后，还有一个不为人知的创新：算法。
传统的影像遗传学研究，路径是对脑结构和基因组之间进行关联分析。然而这一研究模式中，很多基于很早的解剖学结果，将大脑划分为90个脑区。对于复杂的大脑来说，这样划分显然太粗了，很可能造成不相关的基因控制结论，同时也会有很多有意义的信号被淹没。
研究组成员决定将研究单位从“脑区”缩小到“体素”。后者是目前核磁共振可以检测到的最小的信号单位。整个大脑包涵40多万体素。“全脑体素-全基因组关联分析方法”，就类似将研究对象从小照片，变成了像素格子。大大提升了研究精确性。
然而新问题又来了。精度增高带来计算量激增，达到此前的四万倍，这对计算能力提出了很大的挑战。若用已有算法，即使使用复旦校级平台的高性能计算机，也要算3、4个月时间。团队通过算法改进，将计算效率提高了上万倍，仅用院内计算机设备，在不到100个小时内完成了1600万次关联分析。
“我觉得，这项研究的另一个最大的收获，是基于对来自全球范围的多中心影像遗传学数据进行计算分析，这些全维度标准化大数据的获取，得益于多年来我们在全世界范围内深入开展的国际合作研究。”冯建峰教授指出，有了表现优异的算法，优质数据如虎添翼。2015年开始，复旦大学类脑智能科学与技术研究院与英国Biobank、美国HCP、ADNI、ABCD等世界上最大规模脑数据研究机构开展合作，致力于整合构建世界上最大的多模态多尺度脑科学数据库，在此基础上，以计算神经科学为桥梁，利用与发展模式识别、深度算法等类脑智能方法，开展大脑机制、脑疾病致病机理解析等相关领域的研究。
沉浸于又一次新发现的欣喜之外，冯建峰和他的同事们也在思考并酝酿，建立国内第一个高质量的脑数据研究资料库。
内文图由课题组提供
