SelectionofBeads微丸的选择
ThediameterofthefinalERcoatedbeadswasproposedtobe~450μ,beadslessthan1mminsizeshowalesssignificantfoodeffect.
拟定最终ER包衣微丸的直径为~450μm。选择该粒径类似于IR颗粒的粒径，以最大限度减少分离。此外，粒径低于1mm的微丸显示食物作用不太显著。
Abeadsizeof250-350μ,MCC,sugar,calciumcarbonateandothercommerciallyavailablebeadswithameandiameterof250-350μ,MCCbeadsareinsolubleinmostorganicsolventsandinwater,,thedrugsubstance,,MCCbeadsdonotnormallyrequireasealcoattosmoothouttheirregularcry,MCCbeadsof250-350μmwereselectedforthisdrugproduct.
选择粒径为250-350μm的微丸用于层积上药。最初，考虑并评估了MCC，蔗糖，碳酸钙和其他平均粒径为250-350μm的市售微丸。淘汰了碳酸钙制成的微丸由于松密度较大并增加最终混合物分离的可能。空白丸芯在生产工艺中往往损耗较高，较易聚集。另一方面，MCC微丸不溶于大多数有机溶剂和水，具有基于水的层积上药优势。低脆碎度的MCC微丸和高溶解度的主药Z混合，促进了层积上药工艺的效率。此外，MCC微丸通常不需要封层以使一般与其它市售微丸结合的不规则晶面变得光滑。MCC微丸的较高硬度使之成为ER聚合物包衣和下游生产工艺包括压片的最佳选择。因此，该制剂选择了250-350μm的MCC微丸。
CommerciallyavailableMCCbeadsareprovidedwith≥85%ofthebeadsmeetingtheparticlesizedistribution(PSD)criterionof250-350μ,batch-to-batchorvor-to-vμmPSDarelistedbelow:
市售MCC微丸中，≥85%的微丸符合250-350μm的粒度分布(PSD)标准。而且，未发现市售MCC微丸的批间或供应商间的PSD变异性显著。狭窄的PSD和球形使Wurster包衣工艺能生产出含量均匀度和药物释放曲线一致的制剂。PSD为250-350μm的市售MCC微丸的物理参数列举如下：
PSD:250-350μmwith≥85%ofbeadsmeetingcriterion
PSD：≥85%微丸符合标准250-350μm
LossonDrying(LOD):≤7.0%
干燥失重(LOD)：≤7.0%
Bulkdensity:~0.80±5%g/cc
松密度：~0.80±5%g/cc
Sphericitydegree：0.90±0.05
球形度：0.90±0.05
Friability:0.1%
脆碎度：0.1%
Swellingindex:≤2mL/g
溶胀指数：≤2mL/g
Priortodruglayering,theMCCbeadsreceivedfromthevoraresievedandonlythefractionthatfallswithinthedesiredPSDof250-350μmisusedforprocessing.
层积上药前，从供应商收到的MCC微丸进行过筛，仅落在预期PSD为250-350μm内的部分用于加工处理。
BinderOptimizationandDrugSubstanceSolidStateStabilization
粘合剂优化和主药固态稳定性
effectofeachbinderondrugsubstancephysicalstabilityanddrugreleaseprofilewasinvestigated.
进行了1kg批次的小试规模处方开发的研究。主药和粘合剂的水溶液喷在微丸上，并研究了每个粘合剂对主药物理稳定性和药物释放曲线的影响。
,,filmscanformviscousgelsonthebead’ssurface,therebyretardingthedissolutionpropertiesofthedrug.
基于铺展系数来选择粘合剂。对于有效的粘合剂，至关重要的是能在粒子表面形成薄膜。如果加入的粘合剂浓度高于最佳浓度，则薄膜在微丸表面形成粘性凝胶，从而延迟药物的释放性能。
PVPwasselectedbecauseitwasusedasthebinderi,PVPwasshowntoprovidegoodadhesionofthedruglayertoMCCbeadsandthelayerdisplayssatisfactoryuniformity,porosityandLODvalues.
选择PVP是因为其在IR颗粒中作为粘合剂使用，并已知能与MCC和主药Z相容。此外，结果显示PVP能提供药物层对MCC微丸的良好粘合力，该层显示的均匀度，孔隙比和LOD值令人满意。
Thesolutionofdrugsubstanceandbinderinwaterhaderratioandtoassessits
主药和粘合剂的水溶液既不能过于高度粘稠也不能过于中度粘性，以确保层积上药成功。进行了以下研究以优化主药与粘合剂的比并评估其对主药物理稳定性和层积上药效率的影响。结果总结在表24。
Theoutputcharacteristicsmeasuredincluderateofrelease,assay(HPLC),LODandsolidstatecharacterization(Table24).Eachdrugsubstancetobinderratioinvestigatedgaveaclearsolutionoflowviscosityandresultedindrug-layeredbeadsthatmetthepredefinedreleaseandassaytargetsofnotlessthan85%–105.0%,:10,85:15and80:20,the,eventhoughthedrugwasalsoamorphousataratioof75:25,:15wasselected.
产品特性的测量包括释放度，含量(HPLC)，LOD和固态特征(表24)。所研究的每个主药与粘合剂的比产生了低粘度的澄清溶液，并导致层积上药微丸符合预定的释放和含量目标，分别为15分钟内不低于85%和95.0～105.0%。当比为90:10,85:15和80:20时，15分钟的释放增加了由于没有结晶性物料。但是，即使比为75:25，药物也是无定形，释放延迟了由于存在太多的粘合剂。选择比为85:15。
Stresstestingofthedrug-layeredbeadsat40°C/75%RHwasperformedtoprobethephysicastallinedrugsubstanceforthe85:15,DSCshowedtheabsenceofanothermictransitionatthemeltingpointofZ,,transformationoftheamorphousdrugsubstancetothecrystallineformoccurredfollowingstoragefor6hoursat40°C/75%:15drugsubstancetobinderratio,notransformationwasobservedforthelabbatch(6monthsat40°C/75%RH).Physicalstabilityoftheamorphousformwassubsequentlyconfirmedondrug-layeredbeadsstoreduptotwoyearsat25°C/60%RH(datanotshown).
进行了在40°C/75%RH下的层积上药微丸的强降解测试以研究层积上药工艺中形成的无定形物质的物理稳定性。图20所示的标准化XRPD数据确认了主药对粘合剂为85:15的处方中，不存在晶型主药。此外，DSC显示了在Z的熔点时，不存在吸热转变，表明主药为无定形。这与无粘合剂的基线处方形成对比，基线处方显示了与晶型药物相关的药物急剧熔化。没有粘合剂时，在40°C/75%RH下贮存6小时后，发生了无定形主药转换为晶型主药。主药与粘合剂比为85:15时，未观察到小试批(6个月，40°C/75%RH)发生转换。随后在25°C/60%RHRH下贮存长达2年的层积上药微丸(数据未显示)证明了无定形的物理稳定性。
DissolutionofDrugLayeredBeadsCompressedwithPlaceboGranules
用安慰剂颗粒压制的层积上药微丸的溶出
Severalsmallbatchesofdrug-layeredbeadsformulatedwithan85:15drugsubstancetobinderratiowereprepared(NLT85%in15min)wasmetandtherewasnosignificantretardingeffectduetobinderaddition.
制备了主药与粘合剂比为85:15的几个小批的层积上药微丸，并在增压下用安慰剂颗粒压制。溶出研究表明符合预期的快速溶出(NLT85%，15min)，没有因为加入粘合剂而有显著的阻滞效应。
FinalFormulationoftheDrug-LayeredBeads
层积上药微丸的最终处方
Basedonthesestudies,thefinalformulationfordrug-layeredbeadswasselectedforthepilotscalebatchasshowninTable25.
基于这些研究，选择了用于中试规模批的层积上药微丸的最终处方，如比25所示。
UpdatedRiskAssessmentoftheDrugLayerFormulationVariables
更新的药物层处方变量的风险评估
Theseformulationdeveloicationfortheriskreduction.
这些层积上药微丸的处方开发研究讨论了确认的高风险。表26显示了更新的风险评估，表27提供了风险降低的依据。
ERCoatedBeadsER包衣微丸
Figure21illustrat,IRgranulesandextragranularexcipientswillbecompressedintoscoredtablets.
21说明了设计的ER包衣微丸具有惰性内核，每单位剂量负载7.0mgZ。用速率控制聚合物进一步包衣微丸，以模拟RLD释放曲线。ER微丸，IR颗粒和外加辅料将被压制为刻痕片。
InitialRiskAssessmentoftheERPolymerCoatingFormulationVariables
ER聚合物包衣处方变量的初始风险评估
Multi-particulateERportionperformancedepsonthechoiceofexcipientssuchasthecoatingpolymer,(PVAc)asthecoatingpolymer,TECastheplasticizer,andtalcastheanti-tackingagentintheformulationwasbasedonprocessrequirements,blesshowninTable28,ERexcipienttype,levelandmaterialattributedtoreducethelevelofrisktoanacceptablelevel.
颗粒ER部分的性能取决于所选的辅料，如包衣聚合物，增塑剂和抗粘剂。基于工艺要求，文献调研和之前的经验，初始处方选择聚乙酸乙烯酯(PVAc)作为包衣聚合物，TEC为增塑剂及滑石粉为抗粘剂。在ER聚合物包衣处方变量的初始风险评估中，如表28所示，评估了ER辅料类型，浓度和物质属性以便确认具有高风险的处方变量。风险排序依据见表29。进一步研究所有已确认为高风险的处方变量以便风险水平降至可接受水平。
参考：FDA实例QbDMR片剂
