基于单克隆抗体药物的靶向治疗是一种肿瘤的免疫治疗策略，从原理上大致可以分为以下几种：阻断癌变信号通路而影响细胞的增殖及凋零、阻断新生血管的生成、调节机体对于肿瘤细胞的免疫反应、对破骨细胞功能的调节、或者利用抗体技术输送细胞毒性药物以达到准确杀灭肿瘤细胞的功效等。以下对RTK(PDGFR、EGFR、ErbB2、VEGFR2等)家族上市大分子生物药做简要盘点。
靶向EGFR的生物药
(1)西妥昔单抗(Erbitux®)
西妥昔单抗由ImClone(礼来的子公司)研发，于2004年2月12日获FDA批准，2004年6月29日获EMA批准，2008年7月16日获PMDA批准，2011年1月25日获CFDA批准上市，并由百时美施贵宝、礼来和默克雪兰诺在美国、欧洲、日本和中国共同销售，商品名为Erbitux®。
西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性结合正常细胞和肿瘤细胞上的表皮生长因子受体(EGFR)，并竞争性抑制EGF及其它配体(如转化生长因子α)与该受体的结合。该药批准的适应症为结直肠癌和头颈癌。
Erbitux®是一种静脉滴注用溶液，每瓶含100mg/50mL或200mg/100mL西妥昔单抗。推荐剂量为首次静脉输注400mg/m2(不少于2小时)，此后每次250mg/m2(不少于1小时)，每周一次。
(2)Panitumumab(Vectibix®)
Panitumumab由安进(Amgen)研发，于2006年9月27日获FDA批准，2007年12月3日获EMA批准，2010年4月16日获PMDA批准，并由安进在美国和欧洲市场销售(由武田制药在日本市场销售)，商品名为Vectibix®。
Panitumumab是一种全人源IgG2κ型单克隆抗体，能与正常细胞和肿瘤细胞上的表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合，从而竞争性抑制EGFR与其配体的结合。该药用于治疗野生型KRAS转移性结直肠癌。
Vectibix®是一种静脉滴注用溶液，每瓶含100mg/5mL、200mg/10mL或400mg/20mLPanitumumab。推荐剂量为每次6mg/kg，静脉滴注60分钟(≤1000mg)或90分钟(1000mg)，每14天一次。
(3)Necitumumab(Portrazza®)
Necitumumab由礼来(Lilly)研发，于2015年11月24日获FDA批准，2016年2月15日获EMA批准上市，并由礼来在美国市场销售，商品名为Portrazza®。
Necitumumab是一种表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂，能结合EGFR，并阻断EGFR配体与该受体的结合。该药批准用于治疗转移性鳞状细胞非小细胞肺癌，需与Gemcitabine和Cisplatin联合用药。
Portrazza®是一种静脉滴注液，每瓶含800mg/50mLNecitumumab。推荐剂量为每次800mg，静脉滴注60分钟以上，于每个疗程(3周)的第1和8日给药。
(4)尼妥珠单抗(BIOMAb-EGFR®)
尼妥珠单抗最初由分子免疫学中心(CIM)研发，于2006年7月21日获得印度中央药品标准控制组织(CDSCO)批准，2008年1月7日获CFDA批准，并由Biocon、BioTech和一些其它公司共同研发和销售，商品名为BIOMAb-EGFR®。
尼妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能特异性结合正常细胞和肿瘤细胞上的表皮生长因子受体(EGFR)，并竞争性抑制EGF及其它配体(如转化生长因子α)与该受体的结合。该药批准的适应症为头颈癌。
BIOMAb-EGFR®是一种静脉注射用溶液，每瓶(10mL)含50mg尼妥珠单抗。推荐剂量：首次放疗前100mg，静脉滴注60分钟以上，此后每次100mg，每周一次，共八次。
(5)RecombinanthumanEGFconjugatedvaccine(癌症治疗用重组人表皮生长因子(EGF)偶联疫苗)
百泰生物药业的EGF疫苗(rEGF-p64K/Mont疫苗)是与古巴共同研发的一种化学偶联的多肽类疫苗。产品简称是hu-rEGF-rP64k/Mont疫苗，是下列两种物质的偶联物：1)在啤酒酵母内生成的重组人类表皮生长因子(hu-rEGF)；2)在大肠杆菌内生成的重组脑膜炎奈瑟菌P64k蛋白。这两种提纯后的蛋白质用戊二醛偶联并通过超滤纯化。偶联物按照hu-rEGF-rP64k/Mont疫苗的最终剂型灌装于西林瓶中。疫苗在注射时与矿物油佐剂MontanideISA51VG(SEPPIC，法国)混合成乳状液。该疫苗通过特异性主动免疫，阻断EGFR介导的细胞信号传导，从而抑制肿瘤细胞及滋养血管的生长，并引起肿瘤细胞的凋亡(程序性死亡)，从而达到抑制肿瘤和治疗癌症的作用，大大提高病人的存活率及生存质量。动物试验及临床研究表明，该疫苗对表皮生长因子受体(EGFR)过度表达的恶性肿瘤包括肺癌、头颈癌、卵巢癌等具有较好的疗效，尤其是对非小细胞肺癌疗效显著。目前已在古巴、秘鲁、巴拉圭获批上市用于治疗晚期非小细胞肺癌。
2007年3月，百泰生物药业有限公司联合北京精益泰翔技术发展有限公司向CFDA提交临床试验申请(生物药1类)，2009年4月获得临床试验批件。用于治疗晚期非小细胞肺癌患者Ⅰ期临床研究也已经结束，正在计划开展Ⅱ/Ⅲ期临床研究。
(6)Recombinantepidermalgrowthfactor
研发了一种重组人表皮生长因子生物类似药，2015年在阿根廷上市，用于治疗烧伤、糖尿病足溃疡和创伤。
研发了一种重组人表皮生长因子，2005年在印度上市，用于治疗烧伤、糖尿病足溃疡和创伤，商品为REGEN-D®60和REGEN-D®150。
靶向ErbB2的生物药
(1)曲妥珠单抗(Herceptin®)
曲妥珠单抗由基因泰克(罗氏的子公司)研发，于1998年9月25日获FDA批准，2000年8月28日获EMA批准，2001年4月22日获PMDA批准，2002年9月5日获CFDA批准上市，并由罗氏(美国的基因泰克，日本的中外制药)在美国、欧洲、日本和中国市场销售，商品名为Herceptin®。
曲妥珠单抗是一种人源化IgG1κ型单克隆抗体，其与肿瘤细胞上的HER2结合并介导抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)。该药用于治疗HER2过表达的乳腺癌患、HER2过表达的转移性胃癌或食管胃交界腺癌。
Herceptin®是一种静脉滴注用冻干粉，每瓶含60mg、150mg或440mg曲妥珠单抗。推荐剂量为首次用药4mg/kg，之后每周2mg/kg；或者首次用药8mg/kg，之后每3周6mg/kg，持续用药52周。
(2)Pertuzumab(Perjeta®)
Pertuzumab由基因泰克(罗氏的子公司)研发，于2012年6月8日获FDA批准，2013年3月4日获EMA批准，2013年6月28日获PMDA批准上市，并由罗氏(美国的基因泰克，日本的中外制药)在美国、欧洲和日本市场销售，商品名为Perjeta®。
Pertuzumab是一种人源化单克隆抗体，其靶向于表皮生长因子受体2蛋白(HER2)，通过抑制HER2及其它HER家族成员之间的配体依赖性异二聚化作用，阻断细胞周期并诱导凋亡。该药批准的适应症为HER2阳性转移性乳腺癌。
Perjeta®是一种静脉滴注用溶液，每瓶含420mg/14mLPertuzumab。推荐剂量为首次840mg，静脉滴注60分钟以上，随后420mg，静脉滴注30-60分钟，每三周一次。
(3)Ado-trastuzumabemtansine(Kadcyla®)
Ado-trastuzumabemtansine由基因泰克(罗氏的子公司)研发，于2013年2月22日获FDA批准，2013年9月20日获PMDA批准，2013年11月15日获EMA，并由罗氏(美国的基因泰克，日本的中外制药)在美国、欧洲和日本市场销售，商品名为Kadcyla®。
Ado-trastuzumabemtansine是一种HER2靶向单克隆抗体和微管抑制剂的偶联物，通过抑制HER2信号通路和破坏微管网络诱导细胞周期停止和凋亡。该药批准的适应症为HER2阳性且之前至少接受过曲妥珠单抗、taxane单独或联合治疗的转移性乳腺癌。
Kadcyla®是一种静脉滴注用冻干粉，每小瓶含100mg或160mgAdo-trastuzumabemtansine。推荐剂量为每次3.6mg/kg，每三周一次(21天一循环)，直至疾病进展或出现非预期毒性。
(4)Trastuzumabbiosimilar
①RelianceLifeSciences公司开发的曲妥珠单抗(trastuzumab)生物类似药R-TPR-016是一种靶向于HER2/neu致癌基因编码的细胞表面受体p185HER2的人源化单克隆抗体。2015年，该药物已在印度上市，用于治疗乳腺癌。
②Celltrion公司开发的曲妥珠单抗(trastuzumab)生物类似药CT-P06是一种靶向于HER2的人源化单克隆抗体。该药物已于2014年在南韩获批上市，用于治疗乳腺癌和胃癌。
CT-P06最初由Celltrion公司开发，之后Hospira(辉瑞的子公司)和日本化药株式会社(NipponKayaku)获得了该药物的共同研发授权。2014年梯瓦(Teva)公司获得了该药物在美国和加拿大的商业化授权。
③Biocon和Mylan研发了一种曲妥珠单抗生物类似药，即抗HER2的单克隆抗体，在印度批准上市，用于治疗HER2过表达的转移性乳腺癌。
④Zydus研发的曲妥珠单抗生物类似药Vivitra®是个靶向于HER2的单克隆抗体，2016年印度批准其上市，用于治疗HER2过表达的转移性乳腺癌。
⑤BCD-02是Biocad公司开发的一种靶向于HER2/neu致癌基因编码的细胞表面受体p185HER2的人源化单克隆抗体。
2016年，该药物已在俄罗斯和斯里兰卡上市，用于治疗HER-2阳性的乳腺癌。
靶向PDGFR的生物药
(1)Becaplermin(Regranex®)
Becaplermin最初由ZymoGenetics公司(被百时美施贵宝收购)开发，之后由Ortho-McNeil-Janssen制药(强生的子公司)研发，于1997年12月16日获FDA批准，1999年3月29日获EMA批准上市。并由Ortho-McNeil-Janssen制药在美国和欧洲市场销售，商品名为Regranex®。
Becaplermin是一种重组人血小板衍生生长因子，其与内源性血小板衍生生长因子功能近似，能刺激损伤修复相关细胞的增殖和趋化，并促进肉芽组织的形成。该药用于治疗下肢糖尿病型神经性溃疡。Regranex®是一种局部用凝胶剂，含0.01％Becaplermin。使用时涂抹于溃疡表面，每日一次。由于商业原因，1999年Regranex®已由Janssen公司从欧洲市场撤市。
(2)Becaplerminbiosimilar
VirchowGroup研发了一种Becaplermin生物类似药凝胶，用于治疗糖尿病足溃疡。商品名为Plermingel®由TyonexNigeria在尼日利亚上市销售，商品名为Healace®由'sLaboratories在印度上市销售。
(3)Olaratumab(Lartruvo®)
Olaratumab由礼来(Lilly)研发，于2016年10月19日获FDA批准，2016年11月9日获EMA批准上市，并由礼来在美国和欧洲市场销售，商品名为Lartruvo®。
Olaratumab是一种全人源IgG1κ型单克隆抗体，能结合血小板直接生长因子受体α(PDGFR-α)，并阻断PDGF-AA和-BB配体诱发的受体激活和PDGFR-α下游信号。该药批准用于软组织肉瘤(STS)成年患者的治疗，这些患者应适用蒽环霉素方案，且不适用于放疗和手术型治疗。
Lartruvo®是一种静脉滴注液，每瓶含500mg/50mL溶液。推荐剂量为每次15mg/kg，于每周期(21日循环)的第2和8日进行滴注，每次滴注60分钟以上，直至疾病进展或出现强烈毒副作用，前8个周期应配合多柔比星联合治疗。
靶向VEGFR的生物药
Ramucirumab(Cyramza®)
Ramucirumab的开发基于Dyax(已被Shire收购)的抗体噬菌体展示文库，该药于2014年4月21日获FDA批准，2014年12月19日获EMA批准，2015年3月26日获PMDA批准上市。2003年ImClone公司(已被礼来收购)获得Dyax抗体噬菌体展示文库的非独家专利权，该药目前由礼来研发并在美国、欧洲和日本市场销售，商品名为Cyramza®。
Ramucirumab是一种全人源IgG1单克隆抗体，靶向于血管内皮生长因子受体(VEGFR)2，可通过抑制配体刺激的VEGFR2活化，阻止血管内皮细胞的增殖和迁移。该药批准的适应症为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、转移性非小细胞肺癌和EGFR或ALK基因突变肿瘤。
Cyramza®是一种静脉滴注用溶液，每瓶含100mg/10mL或500mg/50mLRamucirumab。胃癌的推荐剂量为每次8mg/kg，每两周一次；非小细胞肺癌的推荐剂量为每个疗程(21天)的第一天静脉滴注10mg/kg。
靶向Kit的生物药
Ancestim(Stemgen®)
Ancestim是一种重组甲硫氨酰人干细胞因子，已在北美、澳大利亚和新西兰上市，商品名为Stemgen®。该药最初由安进(Amgen)开发，之后BiovitrumAB公司(现在的SOBI)获得了该药的合作研发授权。
Stemgen®在使用时需与Neupogen®(非格司亭)联用，用于自体外周血祖细胞(PBPC)移植中PBPC动员不足患者，以增加PBPC采集量，达到PBPC移植标准。
Stemgen®是一种皮下注射用冻干粉，每瓶含1.875mgAncestim，比活度为0.8x106U/mg(用细胞有丝分裂原反应法测定)。
目前全球生物制药产业发展处于快速上升期，抗体药物、生物疫苗被认为是未来生物医药领域发展的“潜力股”。
参考文献：药渡数据
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